高龄女性不孕诊治指南发布

HAOYISHENG导语

　随着越来越多的育龄夫妇推迟其生育计划,以及我国二孩政策全面放开,高龄希望生育父母的比例逐渐增加。然而,随着女性年龄增加,卵巢功能逐渐下降,且女性子宫肌瘤、瘢痕子宫等发生率显著增加,不孕症的发生率逐渐增加

　　高龄女性即使通过辅助生殖技术(ART)获得成功妊娠,妊娠并发症和内、外科合并症的发生风险亦会随年龄增大而增加,如高龄患者流产、胎死宫内、低出生体质量、早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等。对于高龄不孕患者的诊治策略目前尚缺乏一致性,患者的诊治疗效更是参差不齐。中国医师协会生殖医学专业委员会组织生殖内分泌及ART专家编写本指南,希望本指南可以规范我国高龄不孕女性患者的诊治流程。

　　本指南全文包含高龄女性生育状况，高龄女性生育力评估，高龄女性孕前身体和营养准备、咨询，高龄女性子代遗传学特征及评估、咨询，高龄女性内外科合并症发生状况及特点，高龄助孕策略等几部分，本文仅发布高龄女性孕前身体和营养准备、咨询，高龄女性内外科合并症发生状况两部分内容，感兴趣读者可在《中华生殖与避孕杂志》年第二期阅读全文。

高龄女性孕前身体和营养准备、咨询

01.孕前准备

　　对于计划妊娠的高龄女性,在准备妊娠前至少3个月对健康状况进行检查、调整,并根据计划妊娠夫妇的个体情况,接受孕前健康教育与指导,主要内容包括饮食结构及生活方式调整、补充叶酸、基础疾病处理、改变不良生活习惯、远离不良理化刺激、采用合理避孕方式、疫苗接种(受孕前3个月内及孕期禁止接种,免疫用类毒素、灭活疫苗应谨慎接种)。

02.孕前咨询与风险评估

　　根据孕前健康检查结果,对所获得的夫妻双方所有资料进行综合分析,评估高龄女性可能存在的遗传、身体健康状况和环境等方面的危险因素,并综合评估风险程度,提出个性化医学指导意见,供计划妊娠夫妇知情选择。

　　1.健康状况检查

　　通过咨询和医学检查,了解准备妊娠夫妇及双方家庭成员的健康状况,针对存在的可能影响生育的健康问题提出建议,并了解与生育有关的用药史、疾病史、家族史、婚育史、生活方式、营养状况等一般情况。

　　2.孕前医学检查

　　①一般检查包括体格检查和辅助检查,在孕前咨询过程中了解有其他高危因素存在时,应进行针对性检查并提出具体检查项目(表1),40岁的女性建议在妊娠前行乳腺钼靶摄片排查乳腺病变,同时建议男方完成HBsAg、梅毒螺旋体、HIV筛查等病原微生物学检测。

　　②生育力评估高龄女性在常规孕前体检的基础上需针对性开展生育力评估检查。卵巢储备功能评估主要包括基础性激素测定、AFC、AMH测定等。随着年龄的增加,子宫肌瘤、子宫内膜息肉、EMS及子宫腺肌病等疾病的发病风险增加,应常规行妇科超声检查排除子宫及双附件疾病。怀疑宫腔内有占位性病变、子宫畸形,或既往有子宫手术史、分娩史及多次人工流产史而考虑宫腔粘连者建议行宫腔镜检查,同时建议男方完成精液动力和形态学检测。

　　③遗传学检测既往有不良妊娠结局、有遗传性患儿出生、或有遗传性疾病家族史的夫妇,建议双方均接受相应的遗传学咨询及细胞遗传学或分子遗传学检测。

　　3.咨询内容与风险评估

　　女性年龄35岁,自然受孕能力下降,一个自然年内的累计受孕率大约为75%,40岁后下降更为迅速,仅为35岁时生育力的一半。高龄女性受到年龄和卵巢储备功能减退的双重影响,不孕率、流产率及子代出生缺陷(尤其非正倍体)、各类妇产科并发症及合并症等发生风险均显著增加。

　　大于35岁孕产妇围产期死亡率、死胎及死产发生风险增加,在40岁的人群中尤为明显,主要与卵巢储备功能减退和卵母细胞老化、心血管机能减退、肥胖、糖尿病、胎盘早剥、手术产的并发症等发生风险增加有关。

高龄女性内外科合并症发生状况及特点

01.高龄女性合并循环系统疾病

　　1.高血压病

　　原发性高血压是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征,简称为高血压。高血压与其他心血管病危险因素共存,是重要的心脑血管危险因素,可损伤重要脏器,如心、脑、肾的结构和功能,最终导致这些脏器的功能衰竭。高血压定义为未使用降压药的情况下收缩压≥mmHg(18.7kPa)和或舒张压≥90mmHg(12.0kPa)。原发性高血压妇女在孕前必须得到专科医生的恰当治疗并详细了解妊娠及分娩的相关并发症风险,尤其是年龄≥35岁的备孕妇女更需要从生活方式及安全用药等方面全面评估全身健康状况。

　　(1)对高危因素的评估

　　妊娠高血压相关的高危因素包括备孕妇女年龄≥40岁;有子痫前期病史或子痫前期家族史(母亲或姐妹);抗磷脂抗体阳性;高血压、慢性肾炎、糖尿病;备孕时BMI≥35kgm2;首次妊娠、采用ART助孕增加多胎妊娠风险者或距上次妊娠间隔时间≥10年等。

　　(2)对高危人群可能有效的预防措施

　　①适度锻炼;②合理饮食不推荐严格限制盐的摄入;③补钙低钙饮食(摄入量mgd),建议补钙,摄入至少1gd;④阿司匹林抗凝治疗高凝倾向者建议孕前或孕后每日睡前口服低剂量阿司匹林(25~75mgd)直至分娩;⑤血压控制孕前建议收缩压mmHg(17.3kPa)和舒张压80mmHg(10.7kPa)67-68。

　　(3)降压药使用的建议

　　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)及噻嗪类利尿剂均增加胎儿畸形及新生儿并发症发生风险,孕前应停止使用以上药物,若发现妊娠,则应在发现妊娠后立即停服以上药物。a受体拮抗剂、b受体拮抗剂、Ca2+通道拮抗剂等其他类型的降压药目前无足够证据证明其可增加先天畸形发生风险。

　　2.心脏疾病

　　年龄增加使得循环系统功能减退,高龄妇女合并心脏疾病者妊娠期、分娩期及产褥期均可能因心脏负担加重而诱发心力衰竭,是孕产妇死亡的重要原因之一。妊娠合并心脏病在我国的发病率约为1%,在孕、产妇死因顺位中高居第2位,位居非直接产科死因的首位。孕前评估及处理的建议不宜妊娠的心脏病患者一旦妊娠,或妊娠后心功能恶化者,流产、早产、死胎、胎儿生长受限、胎儿窘迫及新生儿窒息的发生率均明显增高。围产儿死亡率是正常妊娠的2~3倍。心脏病孕妇心功能良好者,胎儿相对安全,剖宫产机会多。某些治疗心脏病的药物对胎儿也存在潜在的毒性反应。多数先天性心脏病为多基因遗传,双亲中任何一方患有先天性心脏病,其后代先天性心脏病及其他畸形的发生机会较对照组增加5倍,如室间隔缺损、肥厚型心肌病、马方综合征等均有较高的遗传性。因此。心脏病患者孕前咨询十分必要。根据心脏病种类、病变程度、是否手术矫治、心功能级别及医疗条件等,综合判断耐受妊娠的能力。可以妊娠者,心脏病变较轻,心功能I~II级,既往无心力衰竭史,亦无其他并发症者可以妊娠。不宜妊娠者,心脏病变较重、心功能III~IV级、既往有心力衰竭史、有肺动脉高压、右向左分流性先天性心脏病、严重心律失常、风湿热活动期、心脏病并发细菌性心内膜炎、急性心肌炎等,妊娠期极易发生心力衰竭,不宜妊娠。年龄35岁者,心脏病病程较长者,发生心力衰竭的可能性极大,不宜妊娠。

02.高龄女性合并血液系统疾病

　　1.贫血

　　贫血是指人体外周血红细胞容量减少,低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂,临床上常以血红蛋白(Hb)浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区,成年男性HbgL,成年女性(非妊娠)HbgL,孕妇HbgL即考虑贫血。贫血孕期会加重,因为妊娠会降低体内铁贮存,妊娠期间由于血液稀释的影响导致生理性贫血。另有证据表明,大多数女性的饮食中含有足够的铁质以满足孕期要求,但许多育龄期女性缺乏贮存铁。妊娠期间孕妇对叶酸需求增加,而且有证据表明，补充叶酸可减少胎儿神经管缺陷和其他主要发育异常的风险。

　　(1)缺铁性贫血

　　血红蛋白(Hb)60gL者,可口服铁剂,不能口服者肌肉注射铁剂治疗。铁剂治疗有效者,为预防复发,必须补足贮存铁,至少持续服用铁剂治疗3~6个月。当Hb60gL者,应输血治疗。

　　(2)巨幼红细胞性贫血

　　Hb60gL者,可口服叶酸及维生素B12治疗。当Hb60gL者,应输血治疗。

　　(3)再生障碍性贫血

　　需血液科专科治疗。

　　2.特发性血小板减少性紫癜(ITP)

　　ITP其自身免疫机制是血小板破坏过多,以外周血血小板数目持续减少为特征的自身免疫性疾病的临床综合征;本病女性多见且不影响生育。妊娠期容易复发,提示雌激素可能参与ITP的发病。其发生几率报道不一,约为00~20,远高于普通人群,是妊娠后的前6个月血小板减少最常见的原因之一。目前对于妊娠是否会使ITP妇女病情恶化观点不一,文献报道大多妊娠可使病情恶化或处于缓解期的ITP病情加重。由于ITP孕妇体内血小板降低,对妊娠的影响主要是出血问题,尤其是血小板低于50×L的孕妇。ITP妊娠时,自然流产率较正常妊娠高2倍。由于部分抗血小板抗体可以通过胎盘进入胎儿血循环,引起胎儿血小板破坏,导致胎儿、新生儿血小板减少。

03.高龄女性合并内分泌系统疾病

　　1.糖尿病

　　糖尿病是由遗传因素和环境因素交互作用致胰岛素分泌障碍和(或)周围靶组织对胰岛素产生抵抗而造成持续性高血糖症,以及由于长期代谢紊乱引起全身组织器官损害的代谢综合征。急性代谢紊乱可致危象而危及生命,而眼、肾、心血管及神经病变等慢性并发症更是糖尿病致残或致死的主要原因,应及早进行防治。糖尿病易导致孕早期自然流产发生率增加,达15%~30%;易并发妊娠期高血压疾病,为正常妇女的3~5倍;易合并感染,以泌尿系感染最为常见;易导致羊水过多,其发生率较非糖尿病孕妇多10倍;易导致巨大儿,致难产、产道损伤、手术产的几率增加。

　　发生糖尿病酮症酸中毒时可增加巨大儿、胎儿生长受限、早产及胎儿畸形率。高龄妊娠是妊娠糖尿病的危险因素。糖尿病患者合并妊娠时血糖水平波动较大,血糖较难控制,大多数患者需要使用胰岛素控制血糖。因此对高龄备孕妇女合并糖尿病者在孕前进行适当的评估及处理对于后期安全的妊娠非常重要。糖尿病妇女应计划妊娠,在糖尿病未得到满意控制之前应采取避孕措施。

　　应告知已妊娠的糖尿病妇女在妊娠期间强化血糖控制的重要性以及高血糖可能对母婴带来的危险;如计划妊娠,应在受孕前进行全面检查,包括血压、心电图、眼底、肾功能、糖化血红蛋白(HbA1c);停用口服降糖药物,改用胰岛素控制血糖;严格控制血糖,加强血糖监测。餐前血糖控制在3.9~6.5mmolL,餐后血糖在8.5mmolL以下,HbA1c控制在7.0%以下(用胰岛素治疗者),在避免低血糖的情况下尽量控制在6.5%以下;严格将血压控制在80mmHg(17..7kPa)以下。停用ACEI和ARBs,改为甲基多巴或钙拮抗剂;停用他汀类及贝特类调脂药物;加强糖尿病教育;戒烟。

　　2.甲状腺功能亢进

　　临床型甲状腺功能亢进是指血清促甲状腺激素(TSH)水平异常降低伴随游离甲状腺素(T4)异常升高,且有临床症状者。女性多见,其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度与患者年龄等因素相关。在妊娠中,临床甲状腺功能亢进或甲状腺毒症约占00~00,主要原因是Gravs病。妊娠结局取决于代谢控制的情况,不规律治疗或未治疗的孕妇其子痫前期、心功能衰竭和其他围产期病变发生率高。甲状腺危象仅发生在未经治疗的Gravs病患者。亚临床甲状腺功能亢进是指血清TSH水平降低而甲状腺激素水平正常,没有临床症状。

　　发病率女性较男性高(女性7.5%~8.5%,男性2.8%~4.4%),且随年龄增加患病率增加,妊娠发病率1%~2%。受体内胎盘激素等的影响,妊娠期孕妇甲状腺处于相对活跃状态,甲状腺体积增大,比非孕时增大30%~40%;hCG可使T4降低、T4结合球蛋白升高和白蛋白降低,可使血清总甲状腺激素升高;甲状腺功能亢进控制不当,分娩或手术时的应激、疼痛的刺激、精神心理压力、劳累、饥饿、感染及不适当停药,均可诱发甲状腺功能亢进危象发生。轻度或经治疗能控制的甲状腺功能亢进,通常对妊娠影响不大;重度或未经系统治疗的甲状腺功能亢进,容易引起流产、早产和胎儿生长受限。可用抗甲状腺功能亢进药物治疗,丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲硫咪唑,严禁用I治疗。

　　3.甲状腺功能减退

　　临床型甲状腺功能减退是指异常的血清TSH水平的升高,伴随异常的低水平T4和临床症状。临床型甲减的患病率为1%左右,女性较男性多见,随年龄增加患病率上升。最常见的原因是自身抗体产生的腺体破坏,妊娠妇女中10%~20%可检测到甲状腺过氧化物酶抗体。临床型甲状腺功能减退与不孕有关。

　　甲状腺功能减退孕妇并发症发病率高子痫前期、胎盘早剥、心功能不全、死胎、早产等。亚临床甲状腺功能减退(SCH)是指血清TSH水平异常升高而游离T4正常,且无临床症状的患者。SCH在我国的发病率为0.91%~6.05%,患病率随年龄增长而增加,女性多见。SCH在全球孕妇中的发病率为2%~2.5%,在中国孕妇则为4%。SCH对妊娠结局的影响尚不清楚,可能增加早产或胎盘早剥的风险。临床甲状腺功能减退及SCH可影响胎儿智力发育,导致出生后智力低下。已患临床甲状腺功能减退妇女计划妊娠,需要将血清TSH控制到2.5mIUL水平后妊娠。

04.高龄女性合并胆道系统疾病

　　妊娠与急性胆囊炎和胆石症具有相互影响,妊娠期胆囊生理的改变主要包括以下方面①孕激素使得胆汁中胆固醇浓度增加,胆酸盐可溶性发生改变,利于胆固醇析出形成结晶;②孕激素使胆道平滑肌松弛,胆囊排空能力减弱,胆汁淤积至胆固醇沉积形成结石;③雌激素降低胆囊黏膜对钠的调节,使胆囊黏膜吸收水分能力下降,影响胆囊的浓缩功能。胆囊炎和胆结石可发生于妊娠的各个时期,但以妊娠晚期更多见;④妊娠期患者患急性胆囊炎有发生坏死,穿孔及形成胆汁性腹膜炎的倾向。发热及疼痛有引起胎儿窘迫及诱发宫缩引起流产及早产的危险;所以在备孕期间需要重视胆囊疾病的处理。

　　1.胆囊息肉样病变

　　胆囊息肉、胆囊腺肌增生症和胆囊腺瘤习惯上统称胆囊息肉样病变或又称为胆囊隆起性病变。少数胆囊息肉可发生癌变,且女性其胆石症与胆囊癌发病率较男性高。在月经来潮较早、孕产次较多且绝经期较晚的女性中,其胆囊癌发病率较高。这些都考虑与长期暴露在雌激素中相关。

　　激素替代治疗,如使用口服避孕药同样也会增加胆囊癌的风险。手术治疗指征为胆囊多发息肉样病变,多为胆固醇息肉,有症状者;单发息肉多为胆囊腺瘤,蒂粗短或瘤体直径1cm,有癌变可能者;胆囊颈部息肉,影响胆囊排空者;胆囊息肉伴有胆囊结石者,癌变率增大。胆囊息肉无症状又10mm并无肿瘤特征,尤其是多发胆固醇息肉不必手术,但需随访观察;也有认为胆囊息肉5mm即可考虑随访观察。如不符合以上情况或胆囊颈部息肉,影响胆囊排空者或胆囊息肉伴有胆囊结石者,建议外科专科治疗,有指征但无恶变者仅作胆囊切除术;已恶变者按胆囊癌处理。

　　2.胆石症

　　胆石症是指胆道系统,包括胆囊和胆管内发生结石的疾病。其临床表现取决于胆结石的部位,以及是否造成胆道梗阻和感染等因素。胆石症与妊娠关系胆囊结石主要见于成人,发病率在40岁后随年龄增长,女性多于男性。部分妊娠期间的胆石病无症状,妊娠合并胆囊结石直径10mm时,约29%的患者产后结石会自行消失;妊娠期急性胆囊炎和胆石症的发病率仅次于急性阑尾炎。研究提示无论药物保守治疗还是手术治疗,其早产率及活产率无统计学差异。对于胆囊切除手术,选择在中孕期进行手术是相对安全的,目前研究也提示胆石症合并急性胆囊炎在早孕期行腹腔镜手术也是可行的,有研究认为,雌激素可以促进胆囊内胆固醇饱和,进一步诱发胆结石形成。

　　同时调查显示,口服避孕药与胆结石形成具有相关性,在40岁以下的妇女,尤其是20~30岁之间的人群中,服用口服避孕药的妇女其胆石症的发生率较未服用口服避孕药的妇女明显增高。胆囊结石者切除胆囊的适应证①胆囊结石反复发作引起临床症状;②嵌顿在胆囊颈部或胆囊管处的胆囊结石可导致急性胆囊炎,甚至胆囊坏疽穿孔;③慢性胆囊炎可使胆囊萎缩,胆囊无功能,长期炎症刺激还可导致胆囊癌;④结石充满胆囊,虽无明显临床症状,实际上胆囊已无功能。

　　3.胆道感染

　　急性胆囊炎是临床常见急腹症,女性居多,50岁之前发病为男性的3倍,50岁之后为1.5倍。根据胆囊内有无结石,将胆囊炎分为结石性胆囊炎和非结石性胆囊炎,患病人群中,95%以上为结石性胆囊炎,5%为非结石性胆囊炎。急性胆囊炎最终需要手术治疗,原则上应争取择期手术。急性单纯性胆囊炎病情有缓解趋势者,可采取禁食、解痉、输液、抗生素等方法治疗,待病情缓解后再择期手术。如病情无缓解,或者已诊断为化脓性胆囊炎或坏疽穿孔性胆囊炎,建议在72h内进行手术治疗。对于临床症状明显又伴有胆囊结石的慢性胆囊炎,应行胆囊切除术。对于无症状者,或腹痛可能由其他并存疾病如消化性溃疡、胃炎等引起者,手术治疗应慎重。

05.高龄女性合并传软性疾病

　　高龄女性合并传染性疾病如慢性乙型肝炎(chronichpatitisB)、结核病等,其处理可与低龄女性相同。HBVDNA水平较高(IUmL)母亲的新生儿更易发生母婴传播,慢性HBV感染妇女计划妊娠前,最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。对于年龄在35~49岁、患有慢性乙型肝炎的妇女,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用干扰素或核苷类似物治疗,以期在孕前6个月完成治疗。

　　在ART助孕过程中,生殖道结核感染可减低卵巢储备功能,子宫内膜炎(包括结核性)可明显降低临床妊娠率及胚胎种植率。在妊娠过程中,免疫功能的改变可能导致病情恶化、感染扩散等情况,高龄人群的耐受能力更差,需要及时到结核病院诊治。